Casi todos los niños se enferman del virus respiratorio sincitial, o VRS, antes de cumplir los 2 años, y el año pasado se produjo un aumento notable de hospitalizaciones asociadas al VRS. Pero la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) está estudiando aprobar una vacuna y un anticuerpo monoclonal destinados a proteger a bebés de este virus tan común. Explicaremos lo que sabemos hasta ahora sobre estos productos médicos y los riesgos del VRS en niños pequeños.
El VRS circula en climas fríos y provoca un resfriado leve en la mayoría de las personas. Pero los bebes y adultos mayores pueden padecer enfermedades graves y peligrosas. Como explicamos en un artículo paralelo, se está trabajando en varias vacunas para adultos mayores, entre ellas una de Pfizer y otra de la empresa GSK que podrían obtener una respuesta de la FDA en unos meses.
La vacuna de Pfizer también se ha administrado a embarazadas en un ensayo clínico para determinar si los anticuerpos que desarrollan en respuesta a la vacunación pueden proteger a sus bebés hasta los 6 meses de edad. La empresa también ha solicitado la aprobación de la FDA con este fin. Mientras tanto, Sanofi y AstraZeneca han solicitado a la FDA la aprobación de una inyección de anticuerpos monoclonales para recién nacidos y lactantes que, aunque no es una vacuna, actuaría como tal, al proteger a bebés preventivamente de enfermedades por el VRS.
Como hemos informado, hospitales infantiles de todo el país estuvieron a máxima capacidad el pasado otoño debido a un repunte de infecciones por el VRS. Pero los científicos llevan décadas trabajando en formas de prevenir la enfermedad, y la actual generación de medicamentos candidatos se debe a avances científicos ocurridos en 2013.
No sabemos si los productos, tanto los destinados a adultos mayores como a bebés, serán aprobados por la FDA. Pero si lo son, podrían estar disponibles la próxima temporada del VRS este otoño.
¿Cómo es la enfermedad por VRS en niños y por qué se proponen estos productos ahora?
La mayoría de los niños contraerán el virus respiratorio sincitial, que suele circular en otoño e invierno, cuando han cumplido 2 años, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés). Aunque el virus provoca síntomas similares a los del resfriado, como secreción nasal, tos y fiebre, los bebés menores de 6 meses pueden únicamente presentar dificultad para respirar, irritabilidad y reducción de la actividad o el apetito.
Los bebés pequeños y prematuros, y los lactantes con cardiopatías o neumopatías, o con el sistema inmunitario debilitado, son especialmente susceptibles de sufrir infecciones graves por el VRS. Según los CDC, este virus es la principal causa de neumonía y bronquiolitis (infección e inflamación de los pulmones, respectivamente) en niños menores de un año.
Los CDC calculan que entre 58.000 y 80.000 niños menores de 5 años son hospitalizados cada año a causa del VRS y que, de cada 100 bebés menores de 6 meses con el VRS, entre 1 y 2 pueden necesitar hospitalización. Las muertes son “infrecuentes” en EE. UU., según los CDC, con una estimación de entre 100 y 500 al año de niños menores de 5 años.
A nivel mundial, se estima que 45.700 bebés de hasta 6 meses de edad murieron debido al VSR en 2019 y que más de 100.000 niños de hasta 5 años murieron, según un análisis sistemático de cientos de estudios publicados en The Lancet. Los investigadores dijeron que “más del 97% de las muertes atribuibles al VSR en todas las franjas de edad se produjeron en países de ingresos bajos y medianos”.
Como explicamos en nuestro artículo sobre las vacunas candidatas para adultos mayores, la búsqueda de una vacuna segura y eficaz comenzó hace muchos años. El sector tuvo un mal comienzo cuando en la década de 1960 un ensayo que probaba una vacuna inactivada contra el VRS para niños pequeños fracasó. En lugar de prevenir infecciones o enfermedades, la vacuna, fabricada con virus muertos, empeoró las infecciones. Los niños vacunados desarrollaron enfermedades más graves que los no vacunados cuando se infectaron por primera vez con el VRS, y dos bebés murieron.
Casi 50 años después, los científicos lograron un gran avance. En una investigación publicada en la revista Science en 2013, estabilizaron la forma de prefusión de la proteína F del virus, la proteína que el virus utiliza para entrar en las células humanas, y descubrieron que en animales desencadenaba respuestas de anticuerpos altamente protectoras. El descubrimiento fue de un equipo del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas, que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud.
Una vez la proteína F se fusiona con células, cambia a una forma posfusión, y enfocarse en esa forma posfusión, como han hecho otras vacunas candidatas, produce una respuesta inmune mucho menor.
Las vacunas y anticuerpos candidatos que vemos ahora se dirigen a la proteína F prefusión, basándose en ese trabajo fundacional de los NIH.
¿Cuáles son las posibles vacunas para embarazadas?
En febrero, la FDA aceptó la solicitud de Pfizer para su vacuna materna candidata.
La vacuna tiene la misma formulación que la vacuna de Pfizer para adultos mayores, pero se administraría a embarazadas con el fin de transmitir los anticuerpos a bebés y protegerlos desde el nacimiento hasta al menos los 6 meses de edad. Pfizer anticipa una decisión de la FDA para agosto.
“Al comenzar la vacunación en el segundo trimestre del embarazo, los anticuerpos protectores pasan de forma natural de la circulación de la madre a través de la placenta y al feto en desarrollo”, nos dijo Pfizer en un correo electrónico. “La vacunación materna aprovecha este proceso natural, lo que hace que los bebés tengan anticuerpos protectores derivados de la madre a niveles similares o incluso superiores a los de su madre”.
La vacuna es una vacuna de subunidades proteicas como la de la hepatitis B y la tos ferina. Se realiza a partir de la proteína prefusión F del VRS-A y VRS-B, subgrupos del virus; la proteína prefusión F provoca una respuesta inmunitaria, pero no puede causar la enfermedad por VRS.
GSK también desarrolló una vacuna de subunidades proteicas para adultos mayores, y estaba probando una versión casi idéntica para embarazadas. Pero en febrero de 2022, GSK detuvo voluntariamente sus ensayos clínicos debido a una alarma de seguridad: un desajuste en nacimientos prematuros que está siendo investigado (más información más adelante). A diferencia de la versión para adultos mayores, la vacuna materna no incluía un adyuvante, que refuerza la respuesta inmunitaria.
Las vacunas para adultos mayores están en una fase más avanzada en el proceso de aprobación de la FDA. El grupo asesor externo de la FDA, el Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados, ya se ha reunido para revisarlas.
¿Qué es el anticuerpo para lactantes?
Sanofi y AstraZeneca han desarrollado un anticuerpo monoclonal, el nirsevimab, que se administrará como una inyección de dosis única a recién nacidos o lactantes antes de su primera temporada de VRS, para protegerlos contra la enfermedad. El medicamento, cuya marca comercial es Beyfortus, ya fue aprobado por la Comisión Europea el pasado otoño.
Sanofi dice que prevé una decisión de la FDA durante el tercer cuarto de este año (julio a septiembre).
Los anticuerpos monoclonales son clones de anticuerpos producidos en laboratorio que imitan las acciones de los anticuerpos naturales para prevenir enfermedades; en este caso, el nirsevimab se dirige a la proteína F de prefusión del VRS.
“Como anticuerpo monoclonal, nirsevimab no requiere la activación del sistema inmunitario para ayudar a ofrecer una protección oportuna, rápida y directa contra la enfermedad”, nos dijo un portavoz de Sanofi.
Los bebés que pesan 11 libras (5 kilos) o más recibirían la dosis completa de 100 miligramos, mientras que a los bebés más pequeños se les administraría media dosis.
Existe otro anticuerpo monoclonal en el mercado para prevenir la enfermedad por el VRS en bebés, pero solo se recomienda a algunos bebés prematuros o niños de alto riesgo. El medicamento, palivizumab, cuya marca comercial es Synagis, se administra mensualmente durante la temporada del VRS, normalmente durante cinco meses. Fue aprobado por la FDA en 1998, después de que un ensayo clínico demostrara una reducción del 55% del riesgo de hospitalizaciones por VRS de niños prematuros o con enfermedades pulmonares crónicas.
La idea de administrar palivizumab a todos los lactantes “nunca tuvo mucha aceptación”, nos dijo el Dr. William Schaffner, director médico de la Fundación Nacional de Enfermedades Infecciosas y también profesor de medicina preventiva y enfermedades infecciosas en la Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt. El nivel de eficacia del medicamento es beneficioso en niños de alto riesgo, pero “no era suficiente”, sobre todo cuando el tratamiento requería múltiples inyecciones, para administrarlo en todos los bebés.
Los bebés prematuros también corren mayor riesgo de desarrollar bronquiolitis o una infección por el VRS muy grave, señaló.
El nirsevimab parece ser más eficaz para reducir hospitalizaciones, incluso en recién nacidos a término completo (más sobre esto más adelante), y solo requiere una inyección. Schaffner señaló que, aunque los fabricantes del medicamento esperan que el nirsevimab se ofrezca de forma generalizada a todos los bebés, queda por ver qué recomendaciones hará a los pediatras el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP, por sus siglas en inglés) de los CDC y la Academia Americana de Pediatría.
El 23 de febrero, un grupo de trabajo materno-pediátrico sobre el VRS del ACIP de los CDC presentó sus conclusiones sobre el nirsevimab, indicando que recomendaría el anticuerpo para todos los lactantes durante su primera temporada del VRS: en el momento del nacimiento para los nacidos entre octubre y marzo, y antes de la temporada del VRS para otros bebés de hasta 8 meses de edad. La primera infección por VRS de un niño suele ser la peor.
En la segunda temporada de VRS de un niño, el grupo de trabajo se mostró a favor de recomendar nirsevimab a niños de alto riesgo elegibles para palivizumab, porque sería rentable. Sin embargo, el grupo de trabajo señaló que necesitaría más tiempo para considerar qué niños tendrían un riesgo lo suficientemente alto como para recibir el medicamento durante su segunda temporada.
Estas recomendaciones no son la decisión final de los CDC, sino la opinión del grupo de trabajo. Si la FDA aprueba el nirsevimab, el comité asesor al completo votará sobre estas cuestiones normativas.
¿Qué sabemos sobre la eficacia y seguridad de la vacuna de Pfizer?
El comité asesor de la FDA no ha revisado esta vacuna, sin embargo, la Dra. Iona Munjal, directora sénior de investigación y desarrollo de vacunas de Pfizer, presentó datos de un ensayo clínico de fase 3 al ACIP de los CDC el 23 de febrero. (Para más información sobre el proceso de aprobación de la FDA y las fases de los ensayos clínicos, ver este gráfico).
El estudio de fase 3 comenzó en junio de 2020 y contó con casi 7.400 participantes embarazadas procedentes de 18 países, la mitad de las cuales recibieron la vacuna y la otra mitad un placebo. Casi todas las participantes recibieron la vacuna o el placebo entre las semanas 24 y 36 de gestación. La edad media de las madres era de 29 años.
Entre los recién nacidos, 7.128 continuaron con el estudio. Aproximadamente la mitad se inscribieron en el primer año y serán estudiados durante 24 meses. Al resto se les siguió durante un año.
El estudio mostró que la vacuna tenía una eficacia de un 81,8% contra enfermedades graves de las vías respiratorias inferiores por un VRS confirmado, que requirieron una visita médica durante los primeros 90 días después del nacimiento. La eficacia fue de un 69,4% hasta 180 días después del nacimiento.
La eficacia es una medida de la reducción del riesgo en vacunados, en comparación con los no vacunados.
En el estudio, una enfermedad grave se definió como la presencia de al menos un síntoma, incluyendo taquipnea o respiración rápida; bajo nivel de oxígeno en la sangre; ventilación mecánica o tratamiento con oxígeno suplementario; o ingreso en una unidad de cuidados intensivos durante más de cuatro horas o estar inconsciente.
Hubo 63 hospitalizaciones debidas al VRS hasta 180 días después de nacer, 19 en el grupo de la vacuna y 44 en el del placebo, con una eficacia para prevenir hospitalizaciones del 56,8%.
En términos de seguridad, Munjal afirmó que no se produjeron efectos adversos graves que se considerara estuvieran relacionados con las vacunas. Las madres informaron de efectos secundarios comunes, leves o moderados. Casi el 41% del grupo de vacunación notificó dolor en el lugar de la inyección a la semana de la vacunación; casi el 27%, dolor muscular; y el 31%, cefalea, con una incidencia ligeramente superior a la del grupo del placebo.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en nacimientos prematuros, un peso bajo al nacer u otros eventos notificados de recién nacidos en el primer mes de vida. El número total de nacimientos prematuros en el ensayo fue bajo: un poco más del 5%, frente a una tasa de fondo del 10% para todos los nacimientos prematuros del mundo, según Munjal.
Las pocas muertes y pérdidas fetales entre los participantes no tuvieron relación con el estudio, según determinó el investigador que dirigía el estudio y Pfizer. Munjal señaló que un “comité externo de supervisión de datos” revisa toda la información sobre la seguridad del ensayo y que todas las muertes asociadas a cualquier enfermedad respiratoria son revisadas por un “comité externo de adjudicación”. Hubo una muerte materna en el grupo de la vacuna y cero en el grupo de placebo. Las muertes fetales y los mortinatos fueron “poco comunes”, con 10 en el grupo de la vacuna y ocho en el del placebo, dijo Munjal, y más bajos que las tasas de referencia. Hubo una muerte infantil asociada a la enfermedad por VRS, y fue en el grupo del placebo.
Al responder a las preguntas de los miembros del ACIP, Munjal afirmó que el ensayo contaba con “una población ligeramente más sana” que la población general de embarazadas, ya que las participantes se inscribieron voluntariamente. Por tanto, el riesgo de prematuridad fue menor. Para participar, una ecografía fue requerida y, en aquellas que se detectaron defectos congénitos, las embarazadas fueron excluidas del estudio.
El grupo de trabajo del ACIP sobre productos médicos materno/pediátricos contra el VRS considerará ahora la política de administración de la vacuna materna de Pfizer, en particular, si debe recomendarse a todas las embarazadas entre las semanas 24 y 36 de gestación. El grupo de trabajo presentará sus conclusiones en una reunión que se celebrará en junio, y el consejo del ACIP en pleno podría votar dichas recomendaciones en octubre, si para entonces la vacuna ha sido aprobada por la FDA.
¿Cómo es la seguridad y eficacia del anticuerpo monoclonal?
Los resultados de los ensayos clínicos de fase 3 y 2b del anticuerpo monoclonal nirsevimab de Sanofi y de AstraZeneca se publicaron en enero en la publicación Lancet Child & Adolescent Health.
Los resultados agrupados de esos ensayos, que incluyeron a bebés nacidos entre la semana 29 y el final de la gestación, mostraron una eficacia de un 79,5% en la prevención de enfermedades de las vías respiratorias inferiores por el VRS que requirieron atención médica durante un máximo de cinco meses, lo que equivaldría a una temporada del VRS. (Hubo 19 casos de este tipo en el grupo de la vacuna y 51 en el del placebo.) En los ensayos, la vacunación redujo el riesgo de hospitalización en un 77,3% y el riesgo de VRS “muy grave” en un 86%.
Los datos actualizados de la fase 3, presentados en una conferencia internacional sobre el VRS celebrada en Portugal a finales de febrero, mostraron tasas de eficacia superiores al 76% para prevenir cada uno de esos tres desenlaces. El ensayo de fase 3 incluye a 3.012 lactantes de más de 20 países nacidos durante la semana 35 de gestación o posterior, de los cuales casi 2.000 recibieron nirsevimab y el resto, un placebo. (Ver la página 18).
Los resultados de los ensayos que evaluaron la seguridad del nirsevimab se publicaron en tres artículos en la revista New England Journal of Medicine en 2020 y 2022. Según los investigadores, en recién nacidos prematuros, prematuros tardíos y nacidos a término completo, los informes de eventos adversos hasta 360 días después de vacunarse fueron similares entre los grupos de tratamiento y de placebo, y ningún evento adverso grave, incluido un pequeño número de muertes, estuvo relacionado con el ensayo.
No se produjeron reacciones alérgicas graves como consecuencia del tratamiento. Unos cuantos bebés desarrollaron erupciones cutáneas que se consideró estaban relacionadas con las inyecciones.
Al evaluar el uso de nirsevimab en comparación con palivizumab en recién nacidos prematuros o con cardiopatías o neumopatías, los investigadores concluyeron que ambos medicamentos presentaban un perfil de seguridad similar. Encontraron que los eventos adversos que habían sido notificados eran “similares en todos los grupos de tratamiento y cohortes”.
¿Por qué GSK suspendió su ensayo de una vacuna materna?
GSK anunció en febrero de 2022 que había detenido voluntariamente los ensayos clínicos de su vacuna materna debido a una alerta de seguridad detectada por un comité de seguimiento independiente. Esa señal consistía en “un desajuste en las proporciones de nacimientos prematuros y muertes neonatales entre los grupos de la vacuna y del placebo” en un ensayo de fase 3 que se estaba llevando a cabo en 24 países, según explicaba un resumen de la investigación debatido en la conferencia internacional celebrada en Portugal sobre prevenciones y tratamientos del VRS este febrero (ver la página 60).
“Todavía estamos investigando la causa de la alerta de seguridad y, en este momento, no tenemos una explicación mecanicista para esta”, nos dijo un portavoz de GSK.
El desajuste “estaba más asociado a países con ingresos bajos y medios”, según el resumen, al mostrar un riesgo 57% veces mayor de tener un parto prematuro entre los receptores de la vacuna en dichos países, en comparación con el grupo de placebo, y solo un 4% más de riesgo, que no es estadísticamente significativo, entre los receptores de la vacuna en países con ingresos altos.
“El desajuste en los nacimientos prematuros alcanzó su punto máximo de agosto a diciembre de 2021 y no se detectó de forma constante a partir de enero de 2022”, señaló. El portavoz de GSK nos dijo que los resultados íntegros se publicarán en una revista revisada por pares, pero no hay fecha para ello.
El resumen mostró que entre las 3.496 madres que recibieron la vacuna, casi el 7% tuvo un parto prematuro, que se define como aquel con menos de 37 semanas de gestación. Entre las 1.739 participantes del grupo de placebo, el 5% tuvo un parto prematuro. Un embarazo a término completo es de 39 semanas.
Estas tasas de nacimientos prematuros están por debajo de la tasa global de fondo, que se sitúa en torno al 10%. Estas cifras varían según el país: entre el 5% y el 18% de los nacimientos son prematuros, según la Organización Mundial de la Salud.
En una presentación en la conferencia de febrero, Ilse Dieussaert, vicepresidenta de desarrollo de vacunas de GSK, dijo que la alerta de seguridad se detectó en un ensayo clínico pero no en otros que GSK estaba llevando a cabo de la vacuna contra el VRS para mujeres embarazadas.
Dieussaert señaló que el desajuste en las muertes neonatales solo se produjo en los nacimientos prematuros, no en los nacimientos que se produjeron a partir de la semana 37 o después. Además, dijo Dieussaert, basándose en información clínica de cada una de las muertes neonatales, “concluimos que los eventos que condujeron a la muerte de los bebés son los que se observan con más frecuencia en los bebés prematuros y las complicaciones de nacer prematuramente”. Así pues, el desbalance en las muertes neonatales “se considera una consecuencia del desajuste en prematuros” y “no se considera una alerta de seguridad independiente”.
El portavoz de GSK también dijo que la investigación no afecta al ensayo de fase 3 de la vacuna contra el VRS en adultos mayores.
En un comunicado enviado a FactCheck.org, Phil Dormitzer, responsable de investigación y desarrollo de vacunas en GSK, afirmó: “Seguimos trabajando con los investigadores del estudio para garantizar la mejor atención posible a las mujeres y los niños involucrados. Estos resultados iniciales pueden ser útiles para comprender los riesgos y beneficios de la inmunización materna contra el VRS de forma más amplia. Seguimos recopilando datos y se están realizando análisis adicionales. Nos comprometemos a compartir las actualizaciones a medida que estén disponibles”.
Traducido por Elena de la Cruz.
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